Учёные продвинулись в области проведения CAR-T-клеточной терапии

Когда два года назад доктор Ричард О'Нил присоединился к Центру по борьбе с раком MUSC Hollings, он знал, что хочет найти способы сделать клеточную CAR-T-терапию более доступной для пациентов.

Однако он не ожидал, что побочный проект, над которым работала выпускница его лаборатории Меган Теннант, во время обслуживания важного оборудования, может открыть новые возможности для этого лечения за пределами мира онкологии.

"Мы оба не ожидали, что первый эксперимент сработает", - сказала Теннант. "Но, увидев, насколько хорошо это работает, многие испытали вдохновение".

О'Нил говорит, что они начали разговоры с биотехнологическими компаниями о том, как продвигать свои изыкания.

"В настоящее время мы пытаемся лицензировать технологию", - добавил О'Нил. "Самый большой интерес, на самом деле, вызвал лечение волчанки".

Клеточная CAR-T-терапия в настоящее время используется для лечения некоторых типов рака крови, которые вернулись после лечения или не отреагировали на химиотерапию. Это и дорого, и трудоемко - некоторые T-клетки пациента удаляются и отправляются в лабораторию, где, в процессе, который может занять несколько недель, они модифицируются для добавления антигенных рецепторов (CAR), настроенных на поиск конкретных белков на поверхности раковых клеток. Затем новообразованные CAR-T-клетки вновь вводятся пациенту для атаки рака.

Некоторые пациенты пережили невероятное восстановление после терапии CAR-T-клетками. Но они также переносили невероятно сильные и пугающие побочные эффекты, частично из-за химиотерапии с лимфодеплецией, которая проводится перед введением CAR-T-клеток.

О'Нил и Теннант, вместе с коллегами Кристиной Нью и Леонардо Феррейра, верят, что лимфодеплеция необязательна.

В статье, опубликованной в Molecular Therapy, они показали, что кодирование CAR-T-клеток инструкциями для создания гиперактивной формы белка STAT5 побудило CAR-T-клетки начать размножаться без необходимости лимфодеплеции. В их экспериментах процесс проводился автономно для клеток, что означает, что он не зависел от окружающей среды, а происходил исключительно из-за инструкций внутри клеток.

"Мы представляем много доказательств, подтверждающих идею, что это полностью автономный процесс, и что он в основном определяется активацией STAT5", - сказал О'Нил. "И поэтому, активируя STAT5 во время фазы адоптивного трансфера, начальной фазы устройства, вы обманываете клетки, заставляя их думать, что они идут в лимфодеплецированную среду.

"В результате эти клетки делают все, что нужно", - продолжил он. "Как только мы увидели, что они прижились, мы просто провели тестирование их функций с помощью как можно большего числа различных контрольных анализов, сравнивая их с обычным адоптивным трансфером, использующим лимфодеплецию как наш контрольный показатель".

О'Нил сказал, что они пришли к STAT5 из-за его роли в цитокиновом сигнальном пути. Давно известно, что интерлейкиновые цитокины IL2, IL7 и IL15 имеют ключевое значение для приживания. Некоторые предлагали вводить пациентам IL2 или IL15 вместо лимфодеплеции, сказал он. Но каждый из этих цитокиновых путей требует STAT5.

Мы пришли к выводу, что мы можем полностью воссоздать весь сигнальный процесс на уровне STAT5, а не пытаться активировать его через рецепторы IL 15 или IL2. Это также обеспечивает более автономный эффект на клеточном уровне, и нам не нужно подвергать пациента воздействию большого количества IL7, IL15 и IL2, что может быть опасно", - сказал О'Нил.

Команда использовала трансфекцию передающей РНК для внедрения инструкций внутрь CAR-T-клеток для активации STAT5.

В некоторых моделях они обнаружили, что их метод снижает синдром цитокинового высвобождения, иногда называемый цитокиновой бурей, одним из самых серьезных побочных эффектов. CAR-T-клетки, несущие супер STAT5, также справились с раком и, кажется, создали памятные клетки, обученные бороться с этим видом рака.

О'Нил сказал, что устранение необходимости в лимфодеплецированной химиотерапии может означать, что терапия CAR-T-клетками станет доступной для большего количества заболеваний. Баланс вреда и пользы от лимфодеплецирующей химиотерапии различается для тех, кто сталкивается с рецидивирующей лимфомой, не реагирующей на химиотерапию, и для тех, кто страдает хроническими заболеваниями, такими как волчанка.

"Возможно, мы сможем лечить некоторые из более серьезных случаев волчанки", - пояснил О'Нил. "Врачи никогда не захотели бы проводить лимфодеплецию у пациента с волчанкой с использованием комбинированных химиотерапий флударабином и циклофосфамидом, но если нам больше не нужно проводить лимфодеплецию, то можно представить, что мы можем попробовать это лечение у них."

Исключение лимфодеплеции также может изменить график дозирования.

"Теперь можно представить себе повторное введение дозы для пациента, вместо 'единичной операции'. Если не нужно проводить лимфодеплецию, то можно просто давать им инъекцию каждый месяц", - сказал он.

О'Нил сотрудничает с исследовательской группой по волчанке и эритематозу в МУСЦ по возможности разработки клинических исследований. Он также обсуждает с биотехнологическими компаниями, работающими в области CAR-T-клеток и имеющими возможность запуска новых клинических исследований.

Он похвалил Теннант, заканчивающую выпускной год, за ее усердие в осуществлении проекта.

"Это было действительно замечательно. Она присоединилась к моей лаборатории всего два года назад, так что весь этот проект прошел путь от замысла до воплощения всего за два года, что действительно удивительно и явно показывает, как талантлив и трудолюбив этот специалист".