Автор: Дарья Колмина
"Питерские заметки", 08.11.2023:
Противогрибковый препарат Амфотерицин В (AmB) спас множество пациентов от грибковых инфекций. Но, к сожалению, иногда он способен вызывать угрожающие жизни повреждения почек. После более чем десяти лет исследований ученые не только нашли объяснение этого токсичного эффекта, но и с помощью роботизированного "химика" разработали мощную альтернативу без очевидных побочных эффектов.
Грибковые заболевания ежегодно уносят жизни около 1,5 миллиона людей, что сравнимо с туберкулезом или малярией. В отличие от антибиотиков, где доступны десятки эффективных классов препаратов, существует всего три класса противогрибковых препаратов, каждый из которых сталкивается с проблемами токсичности, увеличивающейся устойчивости или ограниченной эффективности.
AmB был первоначально получен из бактерии стрептомицета в 1955 году. Но только в 2012 году исследователи под руководством Мартина Берка, химика из Университета Иллинойса в Урбане-Шампейне (UIUC), выяснили, что препарат уничтожает грибы, лишая их эргостерина, ключевой структурной поддержки в их клеточных мембранах. Берк и его коллеги обнаружили, что AmB, вероятно, вызывает повреждения почек, лишая холестерина мембран почечных клеток и ослабляя их.
AmB - это большая, сложная молекула, производство которой трудоемко. В 2015 году Берк и его коллеги сообщили, что разработали роботизированную машину для синтеза новых лекарственных соединений из сотен заранее приготовленных "строительных блоков". Это позволило команде Берка быстро создавать и тестировать аналоги AmB с незначительными изменениями в их химической структуре, чтобы увидеть, не имеют ли они уменьшенной токсичности. Одно из первоначально многообещающих соединений, сокращенно AmBMU, было безопаснее, но в конечном итоге оказалось менее эффективным.
Берк и его коллеги выяснили, что AmBMU был менее эффективен не из-за менее тесной связи между ним и эргостерином, а из-за медленного темпа, с которым молекула извлекала компонент мембраны. Команда исследователей во главе с Берком вернулась к своей синтезирующей машине, создав более 200 новых аналогов, которые могли бы ускорить действие молекулы.
Берк и его коллеги сообщили, что соединение, получившее название Am-2-19, по меньшей мере, так же эффективно, если не более, чем AmB, в уничтожении более 500 различных видов грибков. Исследования на мышах показали, что Am-2-19 препятствует трем распространенным, труднодоступным грибковым инфекциям без признаков токсичности, даже при высоких дозах. И испытания на крови человека и клетках почек не выявили никаких предупреждающих сигналов. Am-2-19 был лицензирован компанией Sfunga Therapeutics, которая запустила испытание по безопасности на людях в Новой Зеландии.
Помимо надежды, что Am-2-19 сделает форму AmB безопаснее, Берк говорит, что та же стратегия выявления ключевых молекулярных взаимодействий может помочь детоксикации других противогрибковых препаратов, которые относятся к тому же классу, что и AmB, и уже находятся на рынке.
Грибковые заболевания ежегодно уносят жизни около 1,5 миллиона людей, что сравнимо с туберкулезом или малярией. В отличие от антибиотиков, где доступны десятки эффективных классов препаратов, существует всего три класса противогрибковых препаратов, каждый из которых сталкивается с проблемами токсичности, увеличивающейся устойчивости или ограниченной эффективности.
AmB был первоначально получен из бактерии стрептомицета в 1955 году. Но только в 2012 году исследователи под руководством Мартина Берка, химика из Университета Иллинойса в Урбане-Шампейне (UIUC), выяснили, что препарат уничтожает грибы, лишая их эргостерина, ключевой структурной поддержки в их клеточных мембранах. Берк и его коллеги обнаружили, что AmB, вероятно, вызывает повреждения почек, лишая холестерина мембран почечных клеток и ослабляя их.
AmB - это большая, сложная молекула, производство которой трудоемко. В 2015 году Берк и его коллеги сообщили, что разработали роботизированную машину для синтеза новых лекарственных соединений из сотен заранее приготовленных "строительных блоков". Это позволило команде Берка быстро создавать и тестировать аналоги AmB с незначительными изменениями в их химической структуре, чтобы увидеть, не имеют ли они уменьшенной токсичности. Одно из первоначально многообещающих соединений, сокращенно AmBMU, было безопаснее, но в конечном итоге оказалось менее эффективным.
Берк и его коллеги выяснили, что AmBMU был менее эффективен не из-за менее тесной связи между ним и эргостерином, а из-за медленного темпа, с которым молекула извлекала компонент мембраны. Команда исследователей во главе с Берком вернулась к своей синтезирующей машине, создав более 200 новых аналогов, которые могли бы ускорить действие молекулы.
Берк и его коллеги сообщили, что соединение, получившее название Am-2-19, по меньшей мере, так же эффективно, если не более, чем AmB, в уничтожении более 500 различных видов грибков. Исследования на мышах показали, что Am-2-19 препятствует трем распространенным, труднодоступным грибковым инфекциям без признаков токсичности, даже при высоких дозах. И испытания на крови человека и клетках почек не выявили никаких предупреждающих сигналов. Am-2-19 был лицензирован компанией Sfunga Therapeutics, которая запустила испытание по безопасности на людях в Новой Зеландии.
Помимо надежды, что Am-2-19 сделает форму AmB безопаснее, Берк говорит, что та же стратегия выявления ключевых молекулярных взаимодействий может помочь детоксикации других противогрибковых препаратов, которые относятся к тому же классу, что и AmB, и уже находятся на рынке.