Автор: Дарья Колмина
"Питерские заметки", 09.11.2023:
Если курьер оставляет посылку на пороге, вы не узнаете об этом, если вас не оповестят. Голодная клетка, ожидающая питательных веществ, находится в схожем положении. Ей необходимо получить сигнал о наличии питательных веществ за пределами клеточной стенки с помощью механизма детекции, чтобы транспортный белок мог доставить пищу.
Обнаруженные до сих пор механизмы детекции питательных веществ оказались весьма важными для человеческого здоровья. Одним из ярких примеров является механизм детекции питательных веществ для холестерина, что привело к разработке спасительных статинов (лекарств, которые помогают снизить уровень холестерина).
Однако все эти открытия фокусировались на том, как вся клетка обнаруживает питательные вещества. Но внутри каждой человеческой клетки находятся отдельные мембранозные органеллы, которым также необходимо топливо для выполнения важных функций. Возможно, у них есть собственные механизмы детекции питательных веществ.
Как описано в новой статье, опубликованной в журнале Science, Киванч Бирсой и его коллеги из Лаборатории метаболической регуляции и генетики Рокфеллерского университета обнаружили первый такой механизм для органеллы - конкретно, для митохондрий, энергетического центра клетки. Этот механизм является частью белка, который выполняет три функции: он обнаруживает, регулирует и доставляет антиоксидант глутатион внутрь митохондрий, где он играет ключевую роль в подавлении окислительных реакций и поддержании правильного уровня железа.
"Я считаю, что это будет очень важным открытием", - говорит Бирсой. "Всегда, когда учёные изучали механизмы детекции питательных веществ, мы узнавали много нового о биологии. В результате было разработано большое количество лекарств".
Глутатион - это антиоксидант, производимый в организме, который выполняет множество важных функций, включая нейтрализацию нестабильных молекул кислорода, называемых свободными радикалами, которые могут наносить вред ДНК и клеткам, если их не удерживать. Он также помогает восстанавливать поврежденные клетки и регулирует их размножение, и его потеря ассоциируется со старением, нейродегенеративными заболеваниями и раком. В результате добавление глутатиона в виде пищевых добавок становится все более популярным средством поддержания здоровья.
Антиоксидант особенно много присутствует в митохондриях, которые не могут функционировать без него. "Митохондрия производит энергию", - отмечает Бирсой. "Но митохондрия также может стать источником большого стресса", что связано с развитием рака, диабета, нарушений обмена веществ и заболеваний сердца и легких. Если уровень глутатиона в митохондриях не поддерживается в пределах нормы, все системы выходят из строя.
Однако до 2021 года не было известно, как глутатион фактически попадает в митохондрии, пока Бирсой и его команда не обнаружили, что белок-транспортер SLC25A39 выполняет доставку необходимых веществ. Также было замечено, что он регулирует количество глутатиона. "Когда антиоксидантов не хватает, уровень SLC25A39 повышается, а когда уровень антиоксидантов высок, активность этого белка снижается", - говорит Бирсой.
Полученные результаты указывают на то, что митохондрии обладают способностью обнаруживать и регулировать изменяющиеся уровни питательных веществ. "Каким-то образом митохондрия определяет, сколько антиоксидантов у нее есть, и в зависимости от этого регулирует количество антиоксидантов, которые она пропускает", - говорит он.
Для выяснения того, как митохондрия это делает, исследователи использовали комбинацию биохимических исследований, вычислительных методов и генетических скринингов, чтобы обнаружить, что "SLC25A39 является одновременно и датчиком, и транспортером", - объясняет Бирсой. "У него есть два полностью независимых домена. Один домен обнаруживает глутатион, а другой его транспортирует".
Уникальная структура белка может объяснить его способности, говорит Бирсой. Когда Юйян Лю, аспирант его лаборатории и первый автор исследования, сравнил структуру SLC25A39 с другими транспортерами в семействе SLC в базе данных структуры белков AlphaFold, Лю обнаружил уникальную дополнительную петлю в белке. Когда они удалили ее из белка, его транспортные способности остались неповрежденными, но он потерял способность обнаружения глутатиона. "Обнаружение этой интересной петли позднее привело к нашему пониманию механизма детекции", - говорит Бирсой.
Исследование также укрепляет теорию о том, что глутатион важен для такого элемента, как железо, которое необходимо практически для всех функций внутри клетки, говорит Бирсой.
"Железо не только самый распространенный металл на Земле, оно также является самым распространенным металлом в наших клетках", - говорит он. Но железо сильно окисляется; без глутатиона оно запускает окислительный стресс в клетках, нанося им вред".
Обнаруженные до сих пор механизмы детекции питательных веществ оказались весьма важными для человеческого здоровья. Одним из ярких примеров является механизм детекции питательных веществ для холестерина, что привело к разработке спасительных статинов (лекарств, которые помогают снизить уровень холестерина).
Однако все эти открытия фокусировались на том, как вся клетка обнаруживает питательные вещества. Но внутри каждой человеческой клетки находятся отдельные мембранозные органеллы, которым также необходимо топливо для выполнения важных функций. Возможно, у них есть собственные механизмы детекции питательных веществ.
Как описано в новой статье, опубликованной в журнале Science, Киванч Бирсой и его коллеги из Лаборатории метаболической регуляции и генетики Рокфеллерского университета обнаружили первый такой механизм для органеллы - конкретно, для митохондрий, энергетического центра клетки. Этот механизм является частью белка, который выполняет три функции: он обнаруживает, регулирует и доставляет антиоксидант глутатион внутрь митохондрий, где он играет ключевую роль в подавлении окислительных реакций и поддержании правильного уровня железа.
"Я считаю, что это будет очень важным открытием", - говорит Бирсой. "Всегда, когда учёные изучали механизмы детекции питательных веществ, мы узнавали много нового о биологии. В результате было разработано большое количество лекарств".
Глутатион - это антиоксидант, производимый в организме, который выполняет множество важных функций, включая нейтрализацию нестабильных молекул кислорода, называемых свободными радикалами, которые могут наносить вред ДНК и клеткам, если их не удерживать. Он также помогает восстанавливать поврежденные клетки и регулирует их размножение, и его потеря ассоциируется со старением, нейродегенеративными заболеваниями и раком. В результате добавление глутатиона в виде пищевых добавок становится все более популярным средством поддержания здоровья.
Антиоксидант особенно много присутствует в митохондриях, которые не могут функционировать без него. "Митохондрия производит энергию", - отмечает Бирсой. "Но митохондрия также может стать источником большого стресса", что связано с развитием рака, диабета, нарушений обмена веществ и заболеваний сердца и легких. Если уровень глутатиона в митохондриях не поддерживается в пределах нормы, все системы выходят из строя.
Однако до 2021 года не было известно, как глутатион фактически попадает в митохондрии, пока Бирсой и его команда не обнаружили, что белок-транспортер SLC25A39 выполняет доставку необходимых веществ. Также было замечено, что он регулирует количество глутатиона. "Когда антиоксидантов не хватает, уровень SLC25A39 повышается, а когда уровень антиоксидантов высок, активность этого белка снижается", - говорит Бирсой.
Полученные результаты указывают на то, что митохондрии обладают способностью обнаруживать и регулировать изменяющиеся уровни питательных веществ. "Каким-то образом митохондрия определяет, сколько антиоксидантов у нее есть, и в зависимости от этого регулирует количество антиоксидантов, которые она пропускает", - говорит он.
Для выяснения того, как митохондрия это делает, исследователи использовали комбинацию биохимических исследований, вычислительных методов и генетических скринингов, чтобы обнаружить, что "SLC25A39 является одновременно и датчиком, и транспортером", - объясняет Бирсой. "У него есть два полностью независимых домена. Один домен обнаруживает глутатион, а другой его транспортирует".
Уникальная структура белка может объяснить его способности, говорит Бирсой. Когда Юйян Лю, аспирант его лаборатории и первый автор исследования, сравнил структуру SLC25A39 с другими транспортерами в семействе SLC в базе данных структуры белков AlphaFold, Лю обнаружил уникальную дополнительную петлю в белке. Когда они удалили ее из белка, его транспортные способности остались неповрежденными, но он потерял способность обнаружения глутатиона. "Обнаружение этой интересной петли позднее привело к нашему пониманию механизма детекции", - говорит Бирсой.
Исследование также укрепляет теорию о том, что глутатион важен для такого элемента, как железо, которое необходимо практически для всех функций внутри клетки, говорит Бирсой.
"Железо не только самый распространенный металл на Земле, оно также является самым распространенным металлом в наших клетках", - говорит он. Но железо сильно окисляется; без глутатиона оно запускает окислительный стресс в клетках, нанося им вред".